圍產期干細胞大揭秘,到底有啥不同

2020-03-16

如今,每一位準爸準媽都可能會接觸到一個詞:干細胞。干細胞在人的一生中發揮著重要作用,是過去幾十年里科學研究的熱點之一。而伴隨著寶寶的出生,還給我們帶來了一種全新的資源:新生兒干細胞。
1988年,世界上第一例臍帶血移植手術在法國巴黎的完成,這一事件催生了全球的新生兒干細胞庫。
1992年,世界上第一個臍血庫在紐約成立;2008年,臺灣生寶生物第一個推出了臍帶儲存服務;2011年,LifebankUSA成了第一個提供胎盤儲存的干細胞庫。
面對不同來源的干細胞時,很多準爸準媽一頭霧水,不知道它們有什么區別和關聯。今天,我們就來盤點一下新生兒干細胞的寶庫。

概要:
圍產期臍帶血、臍帶和胎盤中的干細胞資源先后被發現、研究及應用。
圍產期臍帶、胎盤來源的間充質干細胞是干細胞應用的優質種子細胞,獲取細胞數量較多,可多次使用,應用前景廣闊。兩者的差異主要在旁分泌功能,潛在應用領域可能存在差異。
由于造血干細胞研究成熟,臍帶血長期以來被用于血液疾病、免疫疾病的治療。而隨著再生醫學、免疫治療技術的發展,臍帶血中的其他干細胞和免疫細胞也倍受關注。

臍  帶
1968年,德國科學家Friedenstein發現了間充質干細胞(MSCs);1991年,北愛爾蘭科學家從臍帶中培養出MSCs。
由于取材方便、無道德倫理爭議、增殖能力強、免疫調節作用大、分泌生長因子總量高、便于擴增和傳代等優勢,臍帶MSCs成了臨床研究和應用的理想干細胞來源。
截止2019-3-19,ClinicalTrials.gov數據庫中有175項臍帶MSCs相關臨床研究。

此前一篇文獻,MSCs臨床試驗分來源顯示(臍血從原臍帶數據中分離)

不同來源MSCs臨床試驗趨勢(臍帶含臍血數據)
據統計,2004 - 2018年間,臍帶MSCs相關研究數量少于骨髓來源,多于脂肪、臍血、胎盤及其他來源。
從趨勢來看,骨髓和脂肪相關研究在2016-2018出現下降,而臍帶相關研究持續增長。
從國家來看,中國無疑是研究臍帶MSCs最多的國家,在ClinicalTrials.gov上有124項臨床試驗,遠遠超過第二名韓國的24項,第三名美國的15項。
截止目前,在中國臨床試驗中心注冊的干細胞臨床試驗共計378項,其中臍帶MSCs臨床試驗62項,適應癥包括糖尿病、膝關節炎、肝硬化、系統性紅斑狼瘡、卵巢功能障礙、子宮內膜修復、腦癱、脊髓損傷、帕金森病、多發性硬化等。
臍帶MSCs的新藥研發同樣方興未艾,目前國家藥品監督管理局藥品審評中心受理的臍帶間充質干細胞新藥申請已有11項。
胎  盤
胎盤是胎兒與母體之間物質交換的重要器官,構造上可分為兩部分,胎兒部分包括羊膜、絨毛板及絨毛組織,母體部分為蛻膜。
研究發現,胎兒和母體來源的MSCs具有相似的表型和多譜系分化潛能,但分離效率差異明顯,每克組織中可分離提取的MSCs:臍帶>羊膜>絨毛膜>蛻膜;細胞生長速率也有差異,從快到慢是:臍帶>羊膜>絨毛膜>蛻膜。
似乎是位置越接近新生兒的組織,其MSCs含量及增殖能力越高。此外,不同來源MSCs在旁分泌因子表達上有很大差異,提示可能存在適應癥的不同。
截止2020-1-14,有35項胎盤干細胞臨床試驗在ClinicalTrials.gov上登記。

從細胞來源來看,66%(23項)為間充質干細胞;20%(7項)為蛻膜基質細胞;11%(4項)登記為胎盤來源干細胞,其中2項是聯合臍帶血造血干細胞應用。
羊膜是胎盤干細胞研究的主力,但明確為羊膜來源的臨床試驗數量只有1例,77%(27項)臨床試驗未指明干細胞具體來源。


已完成的13項臨床試驗中,兩家公司貢獻了其中8項。
Pluristem公司的PLX-PAD完成了周圍動脈疾病的2項1期臨床試驗和1項2期臨床試驗,1項全髖關節置換術的1/2期臨床試驗。Celularity公司的PDA001和PDA002,分別完成了克羅恩病和糖尿病并發癥的1期和2期臨床試驗。從適應癥上看,血管疾病、糖尿病及并發癥、炎癥和移植物抗宿主?。℅vHD)相關臨床試驗開展較多。
除此之外,科學家還開展了大量臨床前研究,已證實胎盤干細胞在組織纖維化、神經系統病變、自身免疫性疾病、消化系統疾病、心血管系統疾病等領域有廣闊的應用前景。
臍  帶  血
截止目前,臍帶血仍是世界上應用最廣泛的新生兒干細胞,已用于80多種疾病的治療,全球應用超過50,000份。臍帶血在ClinicalTrials.gov注冊的相關臨床試驗約350項。
盡管總有核細胞數比骨髓少10-100單位,但臍帶血具有高增殖潛能的造血干細胞概率大約是骨髓的8倍。相比其他來源的造血干細胞,臍帶血具備以下優勢:
? 復發率低
? GvHD嚴重程度輕
? HLA匹配要求可下調1-2個位點
? 巨細胞病毒和EB病毒傳播風險較低
? 低溫貯藏時單位時間溫度下降可以更快
同時,臍帶血移植也被廣泛用于良性疾?。杭s37%的原發性免疫缺陷、血紅蛋白病、骨髓衰竭綜合征、組織細胞疾病或先天性代謝缺陷的患者采用臍血移植方案。

除了造血干細胞,臍帶血中還含有其他具有多向分化能力的干細胞。
在ClinicalTrials.gov數據庫中,有31項臍帶血間充質干細胞相關臨床研究,適應癥包括GvHD、骨關節炎、支氣管肺發育不良、阿爾茨海默病、自閉癥、腦癱等。例如,已完成的腦癱或自閉癥研究目前看來安全可行,在接受足夠劑量細胞的患者身上得到的初步結果令人鼓舞。
此外,約1/3的臍帶血CD34+細胞缺乏造血性CD45抗原,在特定的培養條件下,能夠產生具有內皮特征和血管生成特性的克隆祖細胞,即內皮細胞集落形成細胞(ECFCs)。相對成體細胞,臍帶血來源的ECFCs繁殖潛能更高,可作為細胞治療產品用于血管再生,目前已在進行臨床前研究。
值得注意的是,有報道稱臍帶血中存在一種原始干細胞群——極小胚胎樣干細胞(VSELs)。這些細胞具有從HSCs到心肌細胞的多種細胞特性,是未來臍血在再生醫學中進一步應用的生物學基礎。
聯  用
臍帶和胎盤來源的MSCs與臍帶血聯合應用的好處主要來自以下三個方面:
1、臍帶血擴增
將臍帶血細胞與MSCs共培養是一種很有前景的方案,可以模擬造血龕內的生理微環境。因此,臍帶和胎盤來源的干細胞可用于支持臍帶血造血干細胞的體外擴增。
2、免疫調節
GvHD是導致移植病人死亡的主要原因之一。MSCs由于具備免疫調節特性,已被廣泛用于治療嚴重GvHD的研究,結果顯示良好。
同樣地,儲存在干細胞庫里的胎盤或臍帶MSCs也可加速淋巴細胞的恢復,防止單倍體相合或HLA不匹配的供者在造血干細胞移植手術中失敗。
3、再生醫學
當臍血ECFCs與MSCs聯合移植時,ECFCs和MSC之間表現出緊密的相互作用,ECFCs通過旁分泌生長因子和血小板衍生生長因子信號,傳導調節MSC的凋亡和干細胞相關特性。
同樣,體外共培養ECFCs和MSCs,通過NOTCH信號通路調節ECFCs的自我更新潛能和血管生成能力,從而增加ECFCs在體內的移植和血管生成潛能。這兩種不同類型細胞之間的相互協同作用可以被最大限度地用于再生醫學。

小  結
綜上,臍帶血和胎盤、臍帶來源的干細胞各有優勢,并且存在互補。胎盤、臍帶來源的MSCs是干細胞治療的優質種子細胞,開展的研究領域廣泛,應用前景廣闊。
由于提取技術的不同,獲取的MSCs細胞數量較多,可多次使用。而MSCs之間的差異,主要是旁分泌功能的不同,導致潛在應用領域的不同。臍帶血所含的細胞種類豐富,MSCs、ECFCs和VSELs等干細胞是其用于再生醫學的基礎;NK細胞、調節性T細胞等免疫細胞,是其未來在免疫治療領域大顯身手的基礎;而造血干細胞是其能重建造血及免疫功能的基礎。
總的來說,由于造血干細胞的存在,具備現實的治療價值以及在再生醫學及免疫治療中的應用前景,臍帶血仍是當前最具存儲價值的新生兒干細胞。而臍帶、胎盤來源MSCs和臍帶血干細胞在作用上的互補關系、聯合應用的前景,使同時保存多種新生兒干細胞成為一個選項。

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